Santcum 2, stejně jako první díl, mixuje FP střílečku s tower defense strategií. Úkolem je chránit energetické jádro před vlnami monster. V budovatelské fázi nejprve připravíte důmyslné bludiště z věží a v následující akční fázi se do boje zapojíte ve FPS stylu.

Na planetě LOEK III máte na výběr ze čtyř hlavních postav, každá s vlastní specializací a příběhovým pozadím. Příběh se dál rozvíjí v komiksech mezi misemi. Od prvního dílu přibyl vývoj profilu, hráč si tedy odemyká nové věže, zbraně a perky. Santcum 2 staví na znovuhratelnosti a dává řadu možností, jak si hru ztížit a nastavit.

Multiplayer nabízí kooperační mód až pro čtyři hráče.