Prototype 2 od Radical Entertainment navazuje na svého předchůdce a bez zábran nás hned vrhne do víru akce v New York City. Alex Mercer (protagonista prvního dílu) je nyní rozsévačem zkázy a nelítostného utrpení. Bohužel i James Keller byl vystaven účinkům viru, který v sobě Alex přenáší a spolu s ním i celá jeho rodina. Na následky zdravotních potíží Jamesova rodina umírá a on zůstává sám. Rozhodne se tedy pomstít za jejich smrt a vydává se utkat s Alexem a skoncovat s ním jednou provždy.

James může využívat obdobných schopností jako Alex a právě to je jeho nadějí na konečný úspěch.