How to Survive 2 se odehrává několik let po událostech prvního dílu a přenese hráčů do Louisiany. Infikovaných je více, ale cíl se nemění - je třeba přežít a zajistit si útočiště, jídlo a vodu. Tentokrát hra nabízí sólo režim i multiplayer pro 16 hráčů, kteří mají přístup do společného tábora a čtyři mohou hrát simultánně. Důraz je kladen na týmovou spolupráci.

Postavy si osvojují dovednosti, vyrábějí předměty, zatoulají se k řece Mississippi, ale i do opuštěných ulic New Orleans. Hráči si mohou přiblížit nebo oddálit kameru podle potřeby. Obsažený je denní a noční cyklus a změny počasí.