Juan Aguacate býval obyčejným pěstitelem agáve v jedné zapadlé mexické vesničce. Osud však chtěl tomu, aby se stal Luchadorem a jednoho dne zachránil svět.

Vše se dá do pohybu únosem dcery místního El Presidente, kterou si pro svůj ďábelský plán vybral "Charro Skeleton" jménem Carlos Calaca a jeho banda (ne)mrtvých desperátů. Juanovi nezbývá nic jiného, než Calacu zastavit dřív, než všechny uvrhne do svého světa mrtvých.

Guacamelee! je klasickou 2D plošinovkou v otevřeném světě, jež se inspiruje tradičním mexickým folklórem a tamní oblibou "světa mrtvých". Hlavní hrdina Juan tak brzy získá schopnost volně přepínat mezi dvěma dimenzemi - Světem Živých a Světem Mrtvých. Hře se tak daří stírat hranice mezi bojovkou a plošinovkou, jelikož všechny herní pohyby jsou potřebné pro obě herní mechaniky. Celou hrou lze projít také v lokální kooperaci dvou hráčů.