Call of Juarez je epickou dobrodružnou FPS hrou z westernového prostředí. Hráč střídavě přebírá kontrolu nad dvěma rozdílnými, protichůdnými postavami: plíživým uprchlíkem Billym a jeho lovcem, reverendem Rayem. Kromě vysoce zajímavého, emocionálního a psychologického aspektu vztahu mezi těmito postavami zažije hráč rozdílnou hratelnost při ovládání obou postav.

Hra obsahuje rychlé revolverové duely s historicky přesnými zbraněmi, jízdu na koni, boj ze sedla a plíživou akci ve známých lokacích vytvořených podle westernových filmů. Skvělá hratelnost založená na přesné simulaci nejen rigidních těl a rag-dollů, ale také kapalin, plynů, ohně a kouře, dělá zážitek ze hry inovativním a nelineárním.